近日，由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授联合牵头开展的国内首个晚期肾癌免疫治疗关键III期临床研究RENOTORCH研究结果亮相2023 ESMO大会优选口头报告专场会议（摘要编号：#1882O），全文同步获ESMO官方权威期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology；IF：50.5；肿瘤领域全球排名TOP5的顶级期刊）发表，吸引了国际学者的广泛关注。 文章由北京大学肿瘤医院盛锡楠教授和上海交通大学医学院附属仁济医院翟炜教授作为共同通讯作者，北京大学肿瘤医院鄢谢桥、湖南省肿瘤医院叶明佶和江苏省肿瘤医院邹青教授为共同第一作者。在此次ESMO大会上，由北京大学肿瘤医院盛锡楠教授口头报告了研究详细结果，并与各位专家进行了讨论，彰显了国际学术界对中国“源创药”特瑞普利单抗的高度认可。 该项随机、开放、III期研究旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗不可切除或转移性肾细胞癌（RCC）患者的有效性和安全性。基于研究积极结果，国家药品监督管理局（NMPA）已于今年7月正式受理特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于不可切除或转移性RCC患者一线治疗的新适应症上市申请。作为国内首个晚期肾癌免疫治疗关键III期研究，RENOTORCH研究的PFS中期分析结果显示： ?? 与舒尼替尼单药治疗相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗可显著延长患者无进展生存期（PFS），盲态独立中心阅片（BICR）评估的中位PFS为18.0 vs. 9.8个月，疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65；95%CI：0.49-0.86），P=0.0028。所有亚组均观察到特瑞普利单抗联合阿昔替尼组的PFS获益。 ?? 特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗可显著提高患者客观缓解率（ORR，BICR评估的ORR分别为56.7% vs. 30.8%；P<0.0001）；并且特瑞普利单抗联合治疗组表现出更持久的疾病持续缓解。 ?? 特瑞普利单抗联合阿昔替尼组总生存期（OS）显示出改善趋势（中位OS为尚未达到 vs. 26.8个月），死亡风险降低39%（HR=0.61；95%CI：0.40-0.92）。 RENOTORCH研究（NCT04394975）是一项随机、开放标签、多中心的III期临床研究，共纳入421例既往未接受任何系统治疗的中高危不可切除或转移性RCC患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg, Q3W）联合阿昔替尼（5mg, BID）或舒尼替尼（50mg, QD；给药4周停2周或给药2周停1周）单药治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究按照国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险组（中危 vs. 高危）进行分层。主要终点为BICR根据RECIST v1.1标准评估的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、1年或2年OS率和安全性等。 421例RCC患者随机分配至特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗组（n=210）或舒尼替尼单药治疗组（n=211），其中两组随机后接受研究治疗的患者分别有208例和210例。两组患者整体基线人口统计学和疾病特征均衡。总体人群中位年龄为60岁，81.5%的患者为IMDC中风险，18.5%的患者为IMDC高风险，61.0%患者伴有多发转移（≥2个转移病灶）。 截至2023年3月31日，特瑞普利单抗联合阿昔替尼组和舒尼替尼单药治疗组分别有115例（54.8%）和70例（33.2%）患者仍在接受研究治疗中。中位随访时间为14.6个月，PFS中期分析结果显示： 特瑞普利单抗联合阿昔替尼将患者PFS延长近2倍，所有亚组均可获益 与舒尼替尼单药相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼可显著延长PFS（BICR评估的中位PFS为18.0 vs. 9.8个月），将疾病进展或死亡风险降低35%，HR=0.65（95% CI 0.49-0.86），P=0.0028。两组1年和2年PFS率分别为62.7% vs. 45.4%和44.6% vs. 30.2%。值得一提的是，不同于既往同类型研究纳入全部风险水平的患者，本研究仅纳入中高危患者，仍取得了目前已报告的同类型研究中的最长中位PFS。 研究者评估的PFS同样显示特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗组PFS显著更优（HR=0.57, 95%CI：0.44-0.75）。 图1. BICR根据RECIST v1.1评估的PFS 亚组分析显示，所有亚组均可观察到特瑞普利单抗联合阿昔替尼组PFS获益（包括IMDC风险组、疾病转移情况和既往肾切除术史等）。 图2. BICR评估的PFS亚组分析 特瑞普利单抗联合阿昔替尼，具有明显的OS获益趋势 OS描述性分析显示，与舒尼替尼单药组相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼组OS具有获益趋势（中位OS为 尚未达到 vs. 26.8个月），死亡风险降低39%（HR=0.61；95%CI：0.40-0.92）。1年和2年OS率分别为90.5% vs. 81.9%和71.8% vs. 63.2%。 图3. OS分析 特瑞普利单抗联合阿昔替尼，显著提升ORR达56.7% 与舒尼替尼单药组相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗组患者的ORR显著更优（BICR评估的ORR为 56.7% vs. 30.8%，P<0.0001；其中CR率为4.8% vs. 3.8%），并且肿瘤缓解持续时间更长，中位DoR分别为尚未达到 vs. 16.7个月（HR=0.614；95%CI：0.340-1.137）。研究者评估的ORR与DoR结果也一致显示出特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗组的获益优势。此外，亚组分析显示，无论IMDC中危或高危患者，与舒尼替尼单药相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗均可获得更高的ORR。 图4. 肿瘤反应（ORR和DoR） 安全性方面，特瑞普利单抗联合阿昔替尼的安全性可管理，耐受性良好，毒性谱与两个单药一致。两组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为71.2% vs. 67.1%，未发现新的安全性信号。 综上，对于不可切除或转移性RCC患者，使用特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗，可显著改善患者PFS、提升ORR，且安全性良好。 特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。 特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。 截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有3项适应症纳入《2022年药品目录》，是国家医保目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。 在国际化布局方面，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。 目前，特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA审评。2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。
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